Nato ad Aosta (città della famiglia materna) il 10 novembre 1901, visse i primi anni a Torino, dove frequentò le scuole elementari e ginnasiali, durante le quali ebbe come compagno Carlo Levi, cui lo legò per tutta la vita un’amicizia indissolubile.

Nel ’16, affidato con la sorella Giuliana ai nonni materni, si iscrisse al Liceo classico di Aosta «Principe di Napoli», dove frequentò le prime due classi e anticipò di un anno l’esame di maturità, riuscendo così a iscriversi, nell’autunno 1918, non ancora diciassettenne, alla facoltà di Lettere di Torino, dove seguì con particolare interesse i corsi di Ferdinando Neri e Gaetano De Sanctis.

Nel capoluogo piemontese, Sapegno si legò subito di fraterna amicizia con Piero Gobetti, delle cui iniziative culturali sarà sempre collaboratore, scrivendo assiduamente sulle sue riviste; ma la morte prematura del padre (nel ’19) e poi l’avvento del fascismo, che coincise con il conseguimento della laurea (nel ’22, appena ventenne con una tesi su Jacopone da Todi, discussa con Vittorio Cian), lo spinsero ad una scelta di vita più raccolta: dopo un anno di supplenza (1923-24) all’Istituto Magistrale di Aosta, vinto il concorso nazionale per una cattedra nelle scuole medie superiori, si trasferì (nel ’24) a Ferrara, dove per dodici anni, accanto all’insegnamento nel locale Istituto Tecnico, approfondì in modo sistematico la sua formazione letteraria a partire dagli autori della letteratura italiana dei primi secoli, ma nutrendosi di letture a tutto campo, di scrittori sia italiani contemporanei (fu tra i primi recensori di Montale) sia stranieri. 

Frutto delle sue letture insaziabili furono un centinaio di saggi, recensioni, articoli su varie riviste e infine, nel ’30, la libera docenza, che per alcuni anni esercitò presso le Università di Bologna e di Padova. Il poderoso volume su Il Trecento (1933) della «Storia letteraria d’Italia» Vallardi lo impose all’attenzione del mondo accademico, e nel ’36 fu chiamato all’Università di Palermo. Dopo un solo anno fu scelto a coprire la prestigiosa (ed allora unica) cattedra di Letteratura italiana all’Università di Roma. Nel frattempo era uscito presso La Nuova Italia il primo volume del Compendio di storia della letteratura italiana (1936), di cui il secondo volume sarebbe uscito nel ’41 ed il terzo nel ’47.

Gli anni fra il ’38 e il ’50 segnano l’incontro dell’ormai affermato maestro con i giovani antifascisti della facoltà di Lettere romana, tra cui Amendola, Ingrao, Trombadori, Salinari, Muscetta; molti di loro saranno protagonisti della resistenza e della lotta politica successiva alla liberazione, nella quale lo stesso Sapegno accetterà di misurarsi, iscrivendosi al P.C.I. (ne uscirà nel ’56 in seguito alla repressione sovietica dei moti di Ungheria). Sono gli anni che vedono il pieno dispiegarsi della sua maturità critica in numerosi, densissimi saggi – su Manzoni, Leopardi, Porta, Alfieri, Carducci Verga, e molti altri –, alcuni dei quali saranno successivamente raccolti, con altri scritti del decennio successivo, in due importanti volumi, Pagine di storia letteraria (Manfredi, 1960; successivamente ripubblicata con aggiunte presso Sansoni) e Ritratto di Manzoni (Laterza, 1961).

Per buona parte degli anni ’50 Sapegno fu assorbito da quel commento alla Divina Commedia che, apparso tra il ’55 e il ’57, resta ancora oggi modello insuperato di metodo critico e di rigore filologico. È del ’54 il suo ingresso nell’Accademia dei Lincei.

Altre opere di vasta concezione vedono la luce negli anni ’60: la Storia letteraria del Trecento Ricciardi (1963); la Storia della letteratura italiana Garzanti, diretta con Emilio Cecchi (1965-69), in nove volumi, per la quale Sapegno redige i saggi su Dante, Petrarca, Leopardi e sulla critica del Novecento; la Storia letteraria delle regioni d’Italia Sansoni, pubblicata con Walter Binni (1968).

Lasciato nel ’76 l’insegnamento universitario, prosegue instancabile l’attività di critico, con articoli e saggi per le più varie destinazioni (riviste, prefazioni, conferenze), e rivede e aggiorna con nuove edizioni le sue opere precedenti. Nel 1980 viene pubblicato presso Bulzoni l’ultimo di cinque volumi di scritti in suo onore, contenente le sue Pagine disperse. Si spegne a Roma l’11 aprile 1990.